Povezanost varijanti u mitohondrijalnoj DNK i kognitivnog fenotipa kod pacijenata sa fenilketonurijom
Association of mitochondrial DNA variants and cognitive impairment of phenylketonuria patients
Апстракт
Uvod: Fenilketonurija (PKU) je metaboličko oboljenje uzrokovano mutacijama u genu za fenilalanin hidroksilazu (PAH). Ukoliko se ne leče, pacijenti sa fenilketonurijom razvijaju tešku mentalnu retardaciju, koja može biti i posledica neurodegeneracije. Ovo je prva studija koja istražuje prisustvo mitohondrijalnih DNK varijanti kod pacijenata sa fenilketonurijom, m. 10398A, za koju je pokazana povezanost sa neurodegenerativnim oboljenjima, kao i m. 10410T. Metode: U ovoj studiji je analizirano 64 pacijenta sa fenilketonurijom i 50 zdravih kontrola iz srpske populacije. Pacijenti su podeljeni u grupe prema uzrastu u kome je postavljena dijagnoza i odnosu prema dijeti sa niskim sadržajem fenilalanina. IQ je određen pomoću odgovarajućih uzrasnih skala. Rezultati: Mitohondrijalne DNK varijante, m. 10398A i m. 10410T, su detektovane sekvenciranjem. Učestalost m. 10398A je bila jednaka kod pacijenata i zdravih kontrola (82,81% i 82,00%), što ukazuje na isto etničko poreklo ovih ispitanika. U sl...učaju m. 10410, nisu detektovane različite varijante. U grupi pacijenata kojima je kasno postavljena dijagnoza i koji su neadekvatno lečeni, nije pronađena statistička značajnost u srednjoj vrednosti IQ između pacijenata sa m. 10398A i m. 10398G. Isto je pokazano i za pacijente sa višim IQ koji su otkriveni prilikom neonatalnog skrininga i koji su pravilno lečeni. Međutim, kada su iz ove grupe isključeni pacijenti koji nose p. L48S mutaciju u PAH genu, koja ima nekonzistentan uticaj na fenotip, prisustvo m. 10398A alela je povezano sa nižim IQ. Zaključak: Ova studija je potvrdila važnost neonatalnog skrininga i pravilnog sprovođenja dijete kod pacijenata sa fenilketonurijom. Statističke analize nisu jasno utvrdile uticaj mitohondrijalne DNK varijante, m. 10398A, na IQ ovih pacijenata, osim kad je i PAH genotip uključen u analizu. Studije u većim grupama ce rasvetliti povezanost između mutacija u PAH genu, mitohondrijalnih DNK varijanti i složenog kognitivnog fenotipa kod pacijenata sa PKU.
Background: Phenylketonuria (PKU) is a metabolic disorder caused by phenylalanine hydroxylase gene (PAH) mutations. If left untreated, PKU patients develop severe mental retardation potentially due to neurodegeneration. This is the first study that investigates presence of mitochondrial DNA variants in PKU patients, m.10398A, reportedly associated with neurodegenerative diseases and m.10410T. Methods: We analyzed 64 PKU patients and 50 healthy controls from Serbian population. PKU patients were categorized into groups according to time of diagnosis and compliance to low-phenylalanine diet. The IQ was determined according to age-appropriate scales. Results: We detected m.10398A and m.10410T variants by direct sequencing. Frequency of m.10398A was similar in patients and healthy controls (82.81% and 82.00% respectively) suggesting their identical ethnic background. No variation was detected for m.10410. In group with late diagnosis and poorly controlled diet, no statistically significant... difference in average IQ was found between patients with m.10398A and m.10398G. The same was shown for PKU patients with higher IQ, diagnosed at neonatal screening and treated with low-phenylalanine diet. However, when patients carrying p.L48S, a PAH mutation with inconsistent effect, were excluded from the study, presence of m.10398A variant was associated with lower IQ. Conclusions: This study emphasizes the importance of neonatal screening and good control of low-phenylalanine diet in PKU patients. Statistical analysis did not indicate clear impact of mitochondrial DNA variant m.10398A on IQ of PKU patients, except when PAH genotype was also considered. Studies in larger cohorts will elucidate the association between PAH gene mutations, mitochondrial DNA variants and complex PKU cognitive phenotype.
Кључне речи:
mitohondrijalna DNK / kognitivni fenotip / geni modifikatori / fenotip-genotip korelacija / fenilketonurija / fenilalanin hidroksilaza / phenylketonuria / phenylalanine hydroxylase / phenotype-genotype correlation / modifier genes / mitochondrial DNA / cognitive impairmentИзвор:
Journal of Medical Biochemistry, 2013, 32, 4, 347-353Издавач:
- Društvo medicinskih biohemičara Srbije, Beograd i Versita
Финансирање / пројекти:
- Ретке болести: молекуларна патофизиологија, дијагностички и терапијски модалитети и социјални, етички и правни аспекти (RS-MESTD-Integrated and Interdisciplinary Research (IIR or III)-41004)
DOI: 10.2478/jomb-2013-0046
ISSN: 1452-8258
WoS: 000326577800006
Scopus: 2-s2.0-84887493492
Институција/група
Institut za molekularnu genetiku i genetičko inženjerstvoTY - JOUR AU - Klaassen, Kristel AU - Đorđević, Maja AU - Petrović-Stojiljković, Maja AU - Pavlović, Sonja PY - 2013 UR - https://imagine.imgge.bg.ac.rs/handle/123456789/676 AB - Uvod: Fenilketonurija (PKU) je metaboličko oboljenje uzrokovano mutacijama u genu za fenilalanin hidroksilazu (PAH). Ukoliko se ne leče, pacijenti sa fenilketonurijom razvijaju tešku mentalnu retardaciju, koja može biti i posledica neurodegeneracije. Ovo je prva studija koja istražuje prisustvo mitohondrijalnih DNK varijanti kod pacijenata sa fenilketonurijom, m. 10398A, za koju je pokazana povezanost sa neurodegenerativnim oboljenjima, kao i m. 10410T. Metode: U ovoj studiji je analizirano 64 pacijenta sa fenilketonurijom i 50 zdravih kontrola iz srpske populacije. Pacijenti su podeljeni u grupe prema uzrastu u kome je postavljena dijagnoza i odnosu prema dijeti sa niskim sadržajem fenilalanina. IQ je određen pomoću odgovarajućih uzrasnih skala. Rezultati: Mitohondrijalne DNK varijante, m. 10398A i m. 10410T, su detektovane sekvenciranjem. Učestalost m. 10398A je bila jednaka kod pacijenata i zdravih kontrola (82,81% i 82,00%), što ukazuje na isto etničko poreklo ovih ispitanika. U slučaju m. 10410, nisu detektovane različite varijante. U grupi pacijenata kojima je kasno postavljena dijagnoza i koji su neadekvatno lečeni, nije pronađena statistička značajnost u srednjoj vrednosti IQ između pacijenata sa m. 10398A i m. 10398G. Isto je pokazano i za pacijente sa višim IQ koji su otkriveni prilikom neonatalnog skrininga i koji su pravilno lečeni. Međutim, kada su iz ove grupe isključeni pacijenti koji nose p. L48S mutaciju u PAH genu, koja ima nekonzistentan uticaj na fenotip, prisustvo m. 10398A alela je povezano sa nižim IQ. Zaključak: Ova studija je potvrdila važnost neonatalnog skrininga i pravilnog sprovođenja dijete kod pacijenata sa fenilketonurijom. Statističke analize nisu jasno utvrdile uticaj mitohondrijalne DNK varijante, m. 10398A, na IQ ovih pacijenata, osim kad je i PAH genotip uključen u analizu. Studije u većim grupama ce rasvetliti povezanost između mutacija u PAH genu, mitohondrijalnih DNK varijanti i složenog kognitivnog fenotipa kod pacijenata sa PKU. AB - Background: Phenylketonuria (PKU) is a metabolic disorder caused by phenylalanine hydroxylase gene (PAH) mutations. If left untreated, PKU patients develop severe mental retardation potentially due to neurodegeneration. This is the first study that investigates presence of mitochondrial DNA variants in PKU patients, m.10398A, reportedly associated with neurodegenerative diseases and m.10410T. Methods: We analyzed 64 PKU patients and 50 healthy controls from Serbian population. PKU patients were categorized into groups according to time of diagnosis and compliance to low-phenylalanine diet. The IQ was determined according to age-appropriate scales. Results: We detected m.10398A and m.10410T variants by direct sequencing. Frequency of m.10398A was similar in patients and healthy controls (82.81% and 82.00% respectively) suggesting their identical ethnic background. No variation was detected for m.10410. In group with late diagnosis and poorly controlled diet, no statistically significant difference in average IQ was found between patients with m.10398A and m.10398G. The same was shown for PKU patients with higher IQ, diagnosed at neonatal screening and treated with low-phenylalanine diet. However, when patients carrying p.L48S, a PAH mutation with inconsistent effect, were excluded from the study, presence of m.10398A variant was associated with lower IQ. Conclusions: This study emphasizes the importance of neonatal screening and good control of low-phenylalanine diet in PKU patients. Statistical analysis did not indicate clear impact of mitochondrial DNA variant m.10398A on IQ of PKU patients, except when PAH genotype was also considered. Studies in larger cohorts will elucidate the association between PAH gene mutations, mitochondrial DNA variants and complex PKU cognitive phenotype. PB - Društvo medicinskih biohemičara Srbije, Beograd i Versita T2 - Journal of Medical Biochemistry T1 - Povezanost varijanti u mitohondrijalnoj DNK i kognitivnog fenotipa kod pacijenata sa fenilketonurijom T1 - Association of mitochondrial DNA variants and cognitive impairment of phenylketonuria patients EP - 353 IS - 4 SP - 347 VL - 32 DO - 10.2478/jomb-2013-0046 ER -
@article{ author = "Klaassen, Kristel and Đorđević, Maja and Petrović-Stojiljković, Maja and Pavlović, Sonja", year = "2013", abstract = "Uvod: Fenilketonurija (PKU) je metaboličko oboljenje uzrokovano mutacijama u genu za fenilalanin hidroksilazu (PAH). Ukoliko se ne leče, pacijenti sa fenilketonurijom razvijaju tešku mentalnu retardaciju, koja može biti i posledica neurodegeneracije. Ovo je prva studija koja istražuje prisustvo mitohondrijalnih DNK varijanti kod pacijenata sa fenilketonurijom, m. 10398A, za koju je pokazana povezanost sa neurodegenerativnim oboljenjima, kao i m. 10410T. Metode: U ovoj studiji je analizirano 64 pacijenta sa fenilketonurijom i 50 zdravih kontrola iz srpske populacije. Pacijenti su podeljeni u grupe prema uzrastu u kome je postavljena dijagnoza i odnosu prema dijeti sa niskim sadržajem fenilalanina. IQ je određen pomoću odgovarajućih uzrasnih skala. Rezultati: Mitohondrijalne DNK varijante, m. 10398A i m. 10410T, su detektovane sekvenciranjem. Učestalost m. 10398A je bila jednaka kod pacijenata i zdravih kontrola (82,81% i 82,00%), što ukazuje na isto etničko poreklo ovih ispitanika. U slučaju m. 10410, nisu detektovane različite varijante. U grupi pacijenata kojima je kasno postavljena dijagnoza i koji su neadekvatno lečeni, nije pronađena statistička značajnost u srednjoj vrednosti IQ između pacijenata sa m. 10398A i m. 10398G. Isto je pokazano i za pacijente sa višim IQ koji su otkriveni prilikom neonatalnog skrininga i koji su pravilno lečeni. Međutim, kada su iz ove grupe isključeni pacijenti koji nose p. L48S mutaciju u PAH genu, koja ima nekonzistentan uticaj na fenotip, prisustvo m. 10398A alela je povezano sa nižim IQ. Zaključak: Ova studija je potvrdila važnost neonatalnog skrininga i pravilnog sprovođenja dijete kod pacijenata sa fenilketonurijom. Statističke analize nisu jasno utvrdile uticaj mitohondrijalne DNK varijante, m. 10398A, na IQ ovih pacijenata, osim kad je i PAH genotip uključen u analizu. Studije u većim grupama ce rasvetliti povezanost između mutacija u PAH genu, mitohondrijalnih DNK varijanti i složenog kognitivnog fenotipa kod pacijenata sa PKU., Background: Phenylketonuria (PKU) is a metabolic disorder caused by phenylalanine hydroxylase gene (PAH) mutations. If left untreated, PKU patients develop severe mental retardation potentially due to neurodegeneration. This is the first study that investigates presence of mitochondrial DNA variants in PKU patients, m.10398A, reportedly associated with neurodegenerative diseases and m.10410T. Methods: We analyzed 64 PKU patients and 50 healthy controls from Serbian population. PKU patients were categorized into groups according to time of diagnosis and compliance to low-phenylalanine diet. The IQ was determined according to age-appropriate scales. Results: We detected m.10398A and m.10410T variants by direct sequencing. Frequency of m.10398A was similar in patients and healthy controls (82.81% and 82.00% respectively) suggesting their identical ethnic background. No variation was detected for m.10410. In group with late diagnosis and poorly controlled diet, no statistically significant difference in average IQ was found between patients with m.10398A and m.10398G. The same was shown for PKU patients with higher IQ, diagnosed at neonatal screening and treated with low-phenylalanine diet. However, when patients carrying p.L48S, a PAH mutation with inconsistent effect, were excluded from the study, presence of m.10398A variant was associated with lower IQ. Conclusions: This study emphasizes the importance of neonatal screening and good control of low-phenylalanine diet in PKU patients. Statistical analysis did not indicate clear impact of mitochondrial DNA variant m.10398A on IQ of PKU patients, except when PAH genotype was also considered. Studies in larger cohorts will elucidate the association between PAH gene mutations, mitochondrial DNA variants and complex PKU cognitive phenotype.", publisher = "Društvo medicinskih biohemičara Srbije, Beograd i Versita", journal = "Journal of Medical Biochemistry", title = "Povezanost varijanti u mitohondrijalnoj DNK i kognitivnog fenotipa kod pacijenata sa fenilketonurijom, Association of mitochondrial DNA variants and cognitive impairment of phenylketonuria patients", pages = "353-347", number = "4", volume = "32", doi = "10.2478/jomb-2013-0046" }
Klaassen, K., Đorđević, M., Petrović-Stojiljković, M.,& Pavlović, S.. (2013). Povezanost varijanti u mitohondrijalnoj DNK i kognitivnog fenotipa kod pacijenata sa fenilketonurijom. in Journal of Medical Biochemistry Društvo medicinskih biohemičara Srbije, Beograd i Versita., 32(4), 347-353. https://doi.org/10.2478/jomb-2013-0046
Klaassen K, Đorđević M, Petrović-Stojiljković M, Pavlović S. Povezanost varijanti u mitohondrijalnoj DNK i kognitivnog fenotipa kod pacijenata sa fenilketonurijom. in Journal of Medical Biochemistry. 2013;32(4):347-353. doi:10.2478/jomb-2013-0046 .
Klaassen, Kristel, Đorđević, Maja, Petrović-Stojiljković, Maja, Pavlović, Sonja, "Povezanost varijanti u mitohondrijalnoj DNK i kognitivnog fenotipa kod pacijenata sa fenilketonurijom" in Journal of Medical Biochemistry, 32, no. 4 (2013):347-353, https://doi.org/10.2478/jomb-2013-0046 . .