Farmakogenomika vinkristinom indukovane periferne neuropatije kod dece sa akutnom limfoblastnom leukemijom u Srbiji - iskustvo jednog centra

Abstract

Uvod/Cilj Vinkristin je jedan od ključnih lekova u protokolima lečenja dečje akutne limfoblastne leukemije (ALL). Vinkristin dovodi do destabilizacije mikrotubula, čime se ćelija zaustavlja u metafazi i indukuje apoptoza. Takođe dovodi do degradacije aksona i poremećaja aksonskog transporta, uzrokujući vinkristinom indukovanu perifernu neuropatiju (VIPN). Cilj ove studije bio je da istraži povezanost pet varijanti u farmakogenima uključenim u metabolizam vinkristina kod dece obolele od ALL koja su razvila VIPN, u Srbiji. Takođe, cilj nam je bio da otkrijemo kandidate za nove farmakogenomske markere VIPN-a u srpskoj populaciji. Metode Detekcija varijanti gena CYP3A5, CEP72, ACTG1, MIR3117 i MIR4481 izvedena je metodologijom zasnovanom na PCR-u i sekvenciranju. Statističkim metodama je ispitana njihova asocijacija sa VIPN-om kod 56 pedijatrijskih bolesnika obolelih od ALL. Urađena je i populaciona vinkristin farmakogenomska analiza 17 farmakogena iz postojećih podataka dobijenih sekvenciranjem nove generacije u srpskoj populaciji. Podaci o distribuciji frekvencija alela za evropsko stanovništvo preuzeti su iz javnih baza podataka. Rezultati Tokom lečenja, 17,86% bolesnika je razvilo VIPN. Asocijativne analize pokazale su da nijedna genetička varijanta nije bila povezana sa VIPN-om u našoj studiji. Naše populaciono farmakogenomsko istraživanje nije otkrilo validne farmakovarijante za VIPN. Naši rezultati ne preporučuju preventivno farmakogenetičko ispitivanje vinkristina u Srbiji. Zaključak Potreban je sveobuhvatniji pristup kako bi se identifikovao panel gena kojim bi se mogao objasniti razvoj VIPN-a posle primene vinkristina kod pedijatrijskih bolesnika obolelih od ALL. Bolje osmišljene studije asocijacija na nivou genoma (GWAS) i robusniji alati koji koriste veštačku inteligenciju doveli bi do dizajniranja panela farmakogena za preventivno testiranje predispozicije za razvoj VIPN-a, doprinoseći individualizaciji i unapređenju terapije dece obolele od ALL.

Introduction/Objective Vincristine (VCR) is one of the key drugs in current treatment protocols for pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL). By destabilizing microtubules, VCR arrests cells in metaphase, inducing apoptosis of malignant cells. VCR also causes axonal degradation and impairment of axonal transport, which leads to VCR-induced peripheral neuropathy (VIPN). This study aimed to investigate the association of five variants in pharmacogenes involved in VCR metabolism with VIPN in Serbian ALL children. We also wanted to discover candidate pharmacogenomic markers of VIPN in Serbian population. Methods PCR and sequencing-based methodology was used to detect variants in CYP3A5, CEP72, ACTG1, MIR3117, and MIR4481 genes. Statistical analyses were performed for investigating their association with VIPN in 56 pediatric ALL patients. Population VCR pharmacogenomics analysis of 17 pharmacogenes from in-house next-generation sequencing data was also done. Data on allele frequency distribution for the European population were extracted from public databases. Results During the treatment, 17.86% of patients developed VIPN. Association analyses have shown that none of the genetic variants contributed to the occurrence of VIPN in our study. Population pharmacogenomics study did not reveal valid candidate pharmacovariants for VIPN. Our results suggested that pre-emptive pharmacogenetic testing for VCR is not applicable presently. Conclusion More comprehensive approaches are needed to identify the panel of genes that could explain the VIPN development after VCR administration in ALL patients. Utilizing better designed genome-wide association studies and more robust artificial intelligence-based tools would provide a panel of pharmacogenes for pre-emptive tests of VIPN to individualize therapy for ALL in children.