Genetička i epigenetička karakterizacija varijantnih DMPK ekspanzija kao modifikatorа fenotipa miotonične distrofije tipa 1
Genetic and epigenetic characterization of variant DMPK expansions as a modifier of phenotype in myotonic dystrophy type 1
Autori
Pešović, JovanPerić, Stojan
Radenković, Lana
Rakočević-Stojanović, Vidosava
Ostala autorstva
Pavlović, SonjaBegović, Jelena
Novaković, Ivana
Savić Pavićević, Dušanka
Đorđević, Ana
Poglavlje u monografiji (Objavljena verzija)
Metapodaci
Prikaz svih podataka o dokumentuApstrakt
Povećanje broja ponovljenih motiva u mikrosatelitskim lokusima ili dinamične mutacije uzrokuju skoro 50
neuroloških oboljenja, označenih kao bolesti ekspanzija ponovljenih motiva. Kvantitativan efekat broja
ponovljenih motiva na fenotip i inheretno nestabilna priroda dinamičnih mutacija objašnjavaju jedinstvene
karakteristike ove grupe bolesti, kao što su genetička anticipacija – ranije i teže ispoljavanje bolesti u narednim
generacijama, i izrazito varijabilni klinički fenotipovi. Miotonična distrofija tip 1 (DM1) je uzrokovana
ekspanzijama CTG tripleta u DMPK genu, čiji broj predstavlja glavnu determinantu ekstremno varijabilne
kliničke prezentacije koja otežava predviđanje toka bolesti. Deo fenotipske varijabilnosti, neobjašnjene veličinom
ekspanzije, ukazuje na postojanje dodatnih modifikatora bolesti. Kod ~5% DM1 bolesnika opisane su
ekspanzije sa varijantnim tripletima (CCG, CTC, CAG), koji su dovedeni u vezu sa neobičnim i/ili blažim simptomima
nego što bi se očekivalo ...na osnovu veličine ekspanzije datog bolesnika. Ovaj rad daje pregled
dosadašnjih znanja o tipovima varijantnih tripleta u DMPK ekspanzijama, kliničkim karakteristikama
bolesnika i mehanizmima kojim varijantni tripleti ostvaruju svoj modifikujući efekat na fenotip. Ključna uloga
pripisuje se stabilišućem efektu varijantnih tripleta na DMPK ekspanzije u somatskim ćelijama, što objaš -
njava kasniji uzrast početka simptoma bolesti, kao i stabilišućem efektu u polnim ćelijama što objašnjava
odsustvo najteže forme bolesti u porodicama sa varijantnim tripletima. Takođe, rad predstavlja naše originalno
otkriće metilacije varijantnih CCG tripleta, koje otvara pitanje uloge epigenetičkih mehanizama u stabilizaciji
DMPK lokusa. Dosadašnja znanja ističu kliničku relevantnost varijantnih tripleta u pogledu pružanja
adekvatnog genetičkog saveta i regrutovanja bolesnika za kliničke studije, i podržavaju somatsku nestabilnost
ekspanzija kao metu za nove terapeutike.
Repeat expansions in microsatellites or dynamic mutations cause ~50 neurological diseases, known as repeat
expansion diseases. Quantitative effect of the repeat number and inherent instability of dynamic mutations
underlie unique features of these diseases, such as genetic anticipation – an earlier and more severe
disease presentation in successive generations, and a pronounced variability in clinical presentation. Myotonic
dystrophy type 1 (DM1) is caused by expansion of CTG repeats in DMPK gene, whose number is the
main determinant of an extremely variable phenotype, making prognosis of the disease course challenging.
A part of unexplained phenotype variability suggests the existence of disease modifiers. Variant repeats
(CCG, CTC, CAG) are present in ~5% of patients and have been associated with unusual and/or milder symptoms than expected for a given expansion size. In this review, we provide an overview of types of variant repeats,
clinical characteristics of patients, and... mechanisms by which variant repeats modify DM1 phenotype.
The key role is attributed to their stabilizing effect on DMPK expansions in the somatic cells, explaining a later
age at symptoms onset, as well as in the germline cells, clarifying the absence of the most severe DM1 form
in families with variant repeats. Additionally, we present our discovery of the methylation of CCG variant repeats,
raising the question of the role of epigenetic mechanisms in the stabilization of DMPK locus. Current
knowledge highlights the clinical relevance of variant repeats for genetic counseling and patient recruitment
for clinical studies, and supports somatic instability of expansions as therapeutic targets.
Ključne reči:
miotonična distrofija 1 / еkspanzije tripleta / somatska nestabilnost / metilacija DNK / uzrast početka bolest / varijantni tripleti / myotonic dystrophy 1 / triplet expansions / somatic instability / DNA methylation / age at onset / variant repeatsIzvor:
Trendovi u molekularnoj Biologiji, 2021, 1, 60-69Izdavač:
- Beograd : Institut za molekularnu genetiku i genetičko inženjerstvo
Finansiranje / projekti:
- Analiza promena u strukturi genoma kao dijagnostički i prognostički parametar humanih bolesti (RS-MESTD-Basic Research (BR or ON)-173016)
- Ispitivanje molekularno-genetskih, patohistoloških i biohemijskih karakteristika neuromišićnih bolesti (RS-MESTD-Basic Research (BR or ON)-175083)
Institucija/grupa
Institut za molekularnu genetiku i genetičko inženjerstvoTY - CHAP AU - Pešović, Jovan AU - Perić, Stojan AU - Radenković, Lana AU - Rakočević-Stojanović, Vidosava PY - 2021 UR - https://imagine.imgge.bg.ac.rs/handle/123456789/1725 AB - Povećanje broja ponovljenih motiva u mikrosatelitskim lokusima ili dinamične mutacije uzrokuju skoro 50 neuroloških oboljenja, označenih kao bolesti ekspanzija ponovljenih motiva. Kvantitativan efekat broja ponovljenih motiva na fenotip i inheretno nestabilna priroda dinamičnih mutacija objašnjavaju jedinstvene karakteristike ove grupe bolesti, kao što su genetička anticipacija – ranije i teže ispoljavanje bolesti u narednim generacijama, i izrazito varijabilni klinički fenotipovi. Miotonična distrofija tip 1 (DM1) je uzrokovana ekspanzijama CTG tripleta u DMPK genu, čiji broj predstavlja glavnu determinantu ekstremno varijabilne kliničke prezentacije koja otežava predviđanje toka bolesti. Deo fenotipske varijabilnosti, neobjašnjene veličinom ekspanzije, ukazuje na postojanje dodatnih modifikatora bolesti. Kod ~5% DM1 bolesnika opisane su ekspanzije sa varijantnim tripletima (CCG, CTC, CAG), koji su dovedeni u vezu sa neobičnim i/ili blažim simptomima nego što bi se očekivalo na osnovu veličine ekspanzije datog bolesnika. Ovaj rad daje pregled dosadašnjih znanja o tipovima varijantnih tripleta u DMPK ekspanzijama, kliničkim karakteristikama bolesnika i mehanizmima kojim varijantni tripleti ostvaruju svoj modifikujući efekat na fenotip. Ključna uloga pripisuje se stabilišućem efektu varijantnih tripleta na DMPK ekspanzije u somatskim ćelijama, što objaš - njava kasniji uzrast početka simptoma bolesti, kao i stabilišućem efektu u polnim ćelijama što objašnjava odsustvo najteže forme bolesti u porodicama sa varijantnim tripletima. Takođe, rad predstavlja naše originalno otkriće metilacije varijantnih CCG tripleta, koje otvara pitanje uloge epigenetičkih mehanizama u stabilizaciji DMPK lokusa. Dosadašnja znanja ističu kliničku relevantnost varijantnih tripleta u pogledu pružanja adekvatnog genetičkog saveta i regrutovanja bolesnika za kliničke studije, i podržavaju somatsku nestabilnost ekspanzija kao metu za nove terapeutike. AB - Repeat expansions in microsatellites or dynamic mutations cause ~50 neurological diseases, known as repeat expansion diseases. Quantitative effect of the repeat number and inherent instability of dynamic mutations underlie unique features of these diseases, such as genetic anticipation – an earlier and more severe disease presentation in successive generations, and a pronounced variability in clinical presentation. Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is caused by expansion of CTG repeats in DMPK gene, whose number is the main determinant of an extremely variable phenotype, making prognosis of the disease course challenging. A part of unexplained phenotype variability suggests the existence of disease modifiers. Variant repeats (CCG, CTC, CAG) are present in ~5% of patients and have been associated with unusual and/or milder symptoms than expected for a given expansion size. In this review, we provide an overview of types of variant repeats, clinical characteristics of patients, and mechanisms by which variant repeats modify DM1 phenotype. The key role is attributed to their stabilizing effect on DMPK expansions in the somatic cells, explaining a later age at symptoms onset, as well as in the germline cells, clarifying the absence of the most severe DM1 form in families with variant repeats. Additionally, we present our discovery of the methylation of CCG variant repeats, raising the question of the role of epigenetic mechanisms in the stabilization of DMPK locus. Current knowledge highlights the clinical relevance of variant repeats for genetic counseling and patient recruitment for clinical studies, and supports somatic instability of expansions as therapeutic targets. PB - Beograd : Institut za molekularnu genetiku i genetičko inženjerstvo T2 - Trendovi u molekularnoj Biologiji T1 - Genetička i epigenetička karakterizacija varijantnih DMPK ekspanzija kao modifikatorа fenotipa miotonične distrofije tipa 1 T1 - Genetic and epigenetic characterization of variant DMPK expansions as a modifier of phenotype in myotonic dystrophy type 1 EP - 69 IS - 1 SP - 60 UR - https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_imagine_1725 ER -
@inbook{ author = "Pešović, Jovan and Perić, Stojan and Radenković, Lana and Rakočević-Stojanović, Vidosava", year = "2021", abstract = "Povećanje broja ponovljenih motiva u mikrosatelitskim lokusima ili dinamične mutacije uzrokuju skoro 50 neuroloških oboljenja, označenih kao bolesti ekspanzija ponovljenih motiva. Kvantitativan efekat broja ponovljenih motiva na fenotip i inheretno nestabilna priroda dinamičnih mutacija objašnjavaju jedinstvene karakteristike ove grupe bolesti, kao što su genetička anticipacija – ranije i teže ispoljavanje bolesti u narednim generacijama, i izrazito varijabilni klinički fenotipovi. Miotonična distrofija tip 1 (DM1) je uzrokovana ekspanzijama CTG tripleta u DMPK genu, čiji broj predstavlja glavnu determinantu ekstremno varijabilne kliničke prezentacije koja otežava predviđanje toka bolesti. Deo fenotipske varijabilnosti, neobjašnjene veličinom ekspanzije, ukazuje na postojanje dodatnih modifikatora bolesti. Kod ~5% DM1 bolesnika opisane su ekspanzije sa varijantnim tripletima (CCG, CTC, CAG), koji su dovedeni u vezu sa neobičnim i/ili blažim simptomima nego što bi se očekivalo na osnovu veličine ekspanzije datog bolesnika. Ovaj rad daje pregled dosadašnjih znanja o tipovima varijantnih tripleta u DMPK ekspanzijama, kliničkim karakteristikama bolesnika i mehanizmima kojim varijantni tripleti ostvaruju svoj modifikujući efekat na fenotip. Ključna uloga pripisuje se stabilišućem efektu varijantnih tripleta na DMPK ekspanzije u somatskim ćelijama, što objaš - njava kasniji uzrast početka simptoma bolesti, kao i stabilišućem efektu u polnim ćelijama što objašnjava odsustvo najteže forme bolesti u porodicama sa varijantnim tripletima. Takođe, rad predstavlja naše originalno otkriće metilacije varijantnih CCG tripleta, koje otvara pitanje uloge epigenetičkih mehanizama u stabilizaciji DMPK lokusa. Dosadašnja znanja ističu kliničku relevantnost varijantnih tripleta u pogledu pružanja adekvatnog genetičkog saveta i regrutovanja bolesnika za kliničke studije, i podržavaju somatsku nestabilnost ekspanzija kao metu za nove terapeutike., Repeat expansions in microsatellites or dynamic mutations cause ~50 neurological diseases, known as repeat expansion diseases. Quantitative effect of the repeat number and inherent instability of dynamic mutations underlie unique features of these diseases, such as genetic anticipation – an earlier and more severe disease presentation in successive generations, and a pronounced variability in clinical presentation. Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is caused by expansion of CTG repeats in DMPK gene, whose number is the main determinant of an extremely variable phenotype, making prognosis of the disease course challenging. A part of unexplained phenotype variability suggests the existence of disease modifiers. Variant repeats (CCG, CTC, CAG) are present in ~5% of patients and have been associated with unusual and/or milder symptoms than expected for a given expansion size. In this review, we provide an overview of types of variant repeats, clinical characteristics of patients, and mechanisms by which variant repeats modify DM1 phenotype. The key role is attributed to their stabilizing effect on DMPK expansions in the somatic cells, explaining a later age at symptoms onset, as well as in the germline cells, clarifying the absence of the most severe DM1 form in families with variant repeats. Additionally, we present our discovery of the methylation of CCG variant repeats, raising the question of the role of epigenetic mechanisms in the stabilization of DMPK locus. Current knowledge highlights the clinical relevance of variant repeats for genetic counseling and patient recruitment for clinical studies, and supports somatic instability of expansions as therapeutic targets.", publisher = "Beograd : Institut za molekularnu genetiku i genetičko inženjerstvo", journal = "Trendovi u molekularnoj Biologiji", booktitle = "Genetička i epigenetička karakterizacija varijantnih DMPK ekspanzija kao modifikatorа fenotipa miotonične distrofije tipa 1, Genetic and epigenetic characterization of variant DMPK expansions as a modifier of phenotype in myotonic dystrophy type 1", pages = "69-60", number = "1", url = "https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_imagine_1725" }
Pešović, J., Perić, S., Radenković, L.,& Rakočević-Stojanović, V.. (2021). Genetička i epigenetička karakterizacija varijantnih DMPK ekspanzija kao modifikatorа fenotipa miotonične distrofije tipa 1. in Trendovi u molekularnoj Biologiji Beograd : Institut za molekularnu genetiku i genetičko inženjerstvo.(1), 60-69. https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_imagine_1725
Pešović J, Perić S, Radenković L, Rakočević-Stojanović V. Genetička i epigenetička karakterizacija varijantnih DMPK ekspanzija kao modifikatorа fenotipa miotonične distrofije tipa 1. in Trendovi u molekularnoj Biologiji. 2021;(1):60-69. https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_imagine_1725 .
Pešović, Jovan, Perić, Stojan, Radenković, Lana, Rakočević-Stojanović, Vidosava, "Genetička i epigenetička karakterizacija varijantnih DMPK ekspanzija kao modifikatorа fenotipa miotonične distrofije tipa 1" in Trendovi u molekularnoj Biologiji, no. 1 (2021):60-69, https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_imagine_1725 .