Antitumorski potencijal novih derivata steroidnih hidrazona
Antitumor potential of new steroidal hydrazone derivatives
Апстракт
Kako maligne ćelije vremenom mutiraju i postaju rezistentne na postojeće lekove postoji stalna potreba
za novim antitumorskim lekovima. Steroidni molekuli igraju vrlo važne uloge u biološkim sistemima.
Usled hidrofobnosti nesmetano prolaze kroz ćelijske membrane pa su pogodan polazni materijal za dizajn
novih lekova. Trasformacijama krutog tetracikličnog steroidnog skeleta nastaju biološki aktivni molekuli
sa novim fiziološkim funkcijama. Sa druge strane, hidrazoni sadrže heteroatome i smatraju se
značajnim intermedijerima pri sintezi heterocikličnih jedinjenja. Stoga je sintetisano i okarakterisano pedeset
novih derivata steroidnih hidrazona, a zatim je određena njihova citotoksičnost i ispitani su mehanizmi
citotoksičnog delovanja.
Prema testiranim malignim ćelijskim linijama (HeLa, K562, MDA-MB-361, MDA-MB-453, LS174, A549),
naročito prema HeLa ćelijama adenokarcinoma cerviksa i prema K562 ćelijama hronične mijeloidne leukemije,
nova jedinjenja su ispoljila selektivnu cito...toksičnost zavisnu od koncentracije na mikrogramskoj
skali, u mnogim slučajevima bolju od hemioterapeutika cisplatina. Nasuprot tome, pokazala su vrlo slabu
citotoksičnost na humane PBMC, što se ogleda u koeficijentima selektivnosti daleko višim od vrednosti
2,5. Morfološkom analizom HeLa ćelija tretiranih novim derivatima utvrđeno je njihovo pro-apoptotsko dejstvo
što je potvrđeno rezultatima protočne citometrije. Određivanjem ciljnih kaspaza ustanovljeno je da
do apoptoze dolazi posredstvom kaspaze-3, -8 i -9. Svi ispitivani derivati su pokazali sposobnost da inhibiraju
angiogenezu ćelija EA.hy926 in vitro. Testirani tiazolidin-4-oni nisu prouzrokovali značajne promene
u nivoima ekspresije gena MMP2, MMP9 i VEGFA u tretiranim HeLa ćelijama.
Rezultati sprovedenih in vitro istraživanja mogu da ukažu na značajan antitumorski potencijal što ova
jedinjenja ubraja u potencijalne kandidate za in vivo ispitivanja.
Кључне речи:
steroidni hidrazoni / citotoksičnost / apoptoza / angiogeneza / ekspresija gena / ćelijski ciklusИзвор:
Trendovi u molekularnoj Biologiji, 2022, 2, 104-124Издавач:
- Beograd : Institut za molekularnu genetiku i genetičko inženjerstvo
Финансирање / пројекти:
- Министарство науке, технолошког развоја и иновација Републике Србије, институционално финансирање - 200026 (Универзитет у Београду, Институт за хемију, технологију и металургију - ИХТМ) (RS-MESTD-inst-2020-200026)
Институција/група
Institut za molekularnu genetiku i genetičko inženjerstvoTY - CHAP AU - B. Živković, Marijana PY - 2022 UR - https://imagine.imgge.bg.ac.rs/handle/123456789/1816 AB - Kako maligne ćelije vremenom mutiraju i postaju rezistentne na postojeće lekove postoji stalna potreba za novim antitumorskim lekovima. Steroidni molekuli igraju vrlo važne uloge u biološkim sistemima. Usled hidrofobnosti nesmetano prolaze kroz ćelijske membrane pa su pogodan polazni materijal za dizajn novih lekova. Trasformacijama krutog tetracikličnog steroidnog skeleta nastaju biološki aktivni molekuli sa novim fiziološkim funkcijama. Sa druge strane, hidrazoni sadrže heteroatome i smatraju se značajnim intermedijerima pri sintezi heterocikličnih jedinjenja. Stoga je sintetisano i okarakterisano pedeset novih derivata steroidnih hidrazona, a zatim je određena njihova citotoksičnost i ispitani su mehanizmi citotoksičnog delovanja. Prema testiranim malignim ćelijskim linijama (HeLa, K562, MDA-MB-361, MDA-MB-453, LS174, A549), naročito prema HeLa ćelijama adenokarcinoma cerviksa i prema K562 ćelijama hronične mijeloidne leukemije, nova jedinjenja su ispoljila selektivnu citotoksičnost zavisnu od koncentracije na mikrogramskoj skali, u mnogim slučajevima bolju od hemioterapeutika cisplatina. Nasuprot tome, pokazala su vrlo slabu citotoksičnost na humane PBMC, što se ogleda u koeficijentima selektivnosti daleko višim od vrednosti 2,5. Morfološkom analizom HeLa ćelija tretiranih novim derivatima utvrđeno je njihovo pro-apoptotsko dejstvo što je potvrđeno rezultatima protočne citometrije. Određivanjem ciljnih kaspaza ustanovljeno je da do apoptoze dolazi posredstvom kaspaze-3, -8 i -9. Svi ispitivani derivati su pokazali sposobnost da inhibiraju angiogenezu ćelija EA.hy926 in vitro. Testirani tiazolidin-4-oni nisu prouzrokovali značajne promene u nivoima ekspresije gena MMP2, MMP9 i VEGFA u tretiranim HeLa ćelijama. Rezultati sprovedenih in vitro istraživanja mogu da ukažu na značajan antitumorski potencijal što ova jedinjenja ubraja u potencijalne kandidate za in vivo ispitivanja. PB - Beograd : Institut za molekularnu genetiku i genetičko inženjerstvo T2 - Trendovi u molekularnoj Biologiji T1 - Antitumorski potencijal novih derivata steroidnih hidrazona T1 - Antitumor potential of new steroidal hydrazone derivatives EP - 124 IS - 2 SP - 104 UR - https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_imagine_1816 ER -
@inbook{ author = "B. Živković, Marijana", year = "2022", abstract = "Kako maligne ćelije vremenom mutiraju i postaju rezistentne na postojeće lekove postoji stalna potreba za novim antitumorskim lekovima. Steroidni molekuli igraju vrlo važne uloge u biološkim sistemima. Usled hidrofobnosti nesmetano prolaze kroz ćelijske membrane pa su pogodan polazni materijal za dizajn novih lekova. Trasformacijama krutog tetracikličnog steroidnog skeleta nastaju biološki aktivni molekuli sa novim fiziološkim funkcijama. Sa druge strane, hidrazoni sadrže heteroatome i smatraju se značajnim intermedijerima pri sintezi heterocikličnih jedinjenja. Stoga je sintetisano i okarakterisano pedeset novih derivata steroidnih hidrazona, a zatim je određena njihova citotoksičnost i ispitani su mehanizmi citotoksičnog delovanja. Prema testiranim malignim ćelijskim linijama (HeLa, K562, MDA-MB-361, MDA-MB-453, LS174, A549), naročito prema HeLa ćelijama adenokarcinoma cerviksa i prema K562 ćelijama hronične mijeloidne leukemije, nova jedinjenja su ispoljila selektivnu citotoksičnost zavisnu od koncentracije na mikrogramskoj skali, u mnogim slučajevima bolju od hemioterapeutika cisplatina. Nasuprot tome, pokazala su vrlo slabu citotoksičnost na humane PBMC, što se ogleda u koeficijentima selektivnosti daleko višim od vrednosti 2,5. Morfološkom analizom HeLa ćelija tretiranih novim derivatima utvrđeno je njihovo pro-apoptotsko dejstvo što je potvrđeno rezultatima protočne citometrije. Određivanjem ciljnih kaspaza ustanovljeno je da do apoptoze dolazi posredstvom kaspaze-3, -8 i -9. Svi ispitivani derivati su pokazali sposobnost da inhibiraju angiogenezu ćelija EA.hy926 in vitro. Testirani tiazolidin-4-oni nisu prouzrokovali značajne promene u nivoima ekspresije gena MMP2, MMP9 i VEGFA u tretiranim HeLa ćelijama. Rezultati sprovedenih in vitro istraživanja mogu da ukažu na značajan antitumorski potencijal što ova jedinjenja ubraja u potencijalne kandidate za in vivo ispitivanja.", publisher = "Beograd : Institut za molekularnu genetiku i genetičko inženjerstvo", journal = "Trendovi u molekularnoj Biologiji", booktitle = "Antitumorski potencijal novih derivata steroidnih hidrazona, Antitumor potential of new steroidal hydrazone derivatives", pages = "124-104", number = "2", url = "https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_imagine_1816" }
B. Živković, M.. (2022). Antitumorski potencijal novih derivata steroidnih hidrazona. in Trendovi u molekularnoj Biologiji Beograd : Institut za molekularnu genetiku i genetičko inženjerstvo.(2), 104-124. https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_imagine_1816
B. Živković M. Antitumorski potencijal novih derivata steroidnih hidrazona. in Trendovi u molekularnoj Biologiji. 2022;(2):104-124. https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_imagine_1816 .
B. Živković, Marijana, "Antitumorski potencijal novih derivata steroidnih hidrazona" in Trendovi u molekularnoj Biologiji, no. 2 (2022):104-124, https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_imagine_1816 .