Povezanost varijanti u mitohondrijalnoj DNK i kognitivnog fenotipa kod pacijenata sa fenilketonurijom

Abstract

Uvod: Fenilketonurija (PKU) je metaboličko oboljenje uzrokovano mutacijama u genu za fenilalanin hidroksilazu (PAH). Ukoliko se ne leče, pacijenti sa fenilketonurijom razvijaju tešku mentalnu retardaciju, koja može biti i posledica neurodegeneracije. Ovo je prva studija koja istražuje prisustvo mitohondrijalnih DNK varijanti kod pacijenata sa fenilketonurijom, m. 10398A, za koju je pokazana povezanost sa neurodegenerativnim oboljenjima, kao i m. 10410T. Metode: U ovoj studiji je analizirano 64 pacijenta sa fenilketonurijom i 50 zdravih kontrola iz srpske populacije. Pacijenti su podeljeni u grupe prema uzrastu u kome je postavljena dijagnoza i odnosu prema dijeti sa niskim sadržajem fenilalanina. IQ je određen pomoću odgovarajućih uzrasnih skala. Rezultati: Mitohondrijalne DNK varijante, m. 10398A i m. 10410T, su detektovane sekvenciranjem. Učestalost m. 10398A je bila jednaka kod pacijenata i zdravih kontrola (82,81% i 82,00%), što ukazuje na isto etničko poreklo ovih ispitanika. U slučaju m. 10410, nisu detektovane različite varijante. U grupi pacijenata kojima je kasno postavljena dijagnoza i koji su neadekvatno lečeni, nije pronađena statistička značajnost u srednjoj vrednosti IQ između pacijenata sa m. 10398A i m. 10398G. Isto je pokazano i za pacijente sa višim IQ koji su otkriveni prilikom neonatalnog skrininga i koji su pravilno lečeni. Međutim, kada su iz ove grupe isključeni pacijenti koji nose p. L48S mutaciju u PAH genu, koja ima nekonzistentan uticaj na fenotip, prisustvo m. 10398A alela je povezano sa nižim IQ. Zaključak: Ova studija je potvrdila važnost neonatalnog skrininga i pravilnog sprovođenja dijete kod pacijenata sa fenilketonurijom. Statističke analize nisu jasno utvrdile uticaj mitohondrijalne DNK varijante, m. 10398A, na IQ ovih pacijenata, osim kad je i PAH genotip uključen u analizu. Studije u većim grupama ce rasvetliti povezanost između mutacija u PAH genu, mitohondrijalnih DNK varijanti i složenog kognitivnog fenotipa kod pacijenata sa PKU.

Background: Phenylketonuria (PKU) is a metabolic disorder caused by phenylalanine hydroxylase gene (PAH) mutations. If left untreated, PKU patients develop severe mental retardation potentially due to neurodegeneration. This is the first study that investigates presence of mitochondrial DNA variants in PKU patients, m.10398A, reportedly associated with neurodegenerative diseases and m.10410T. Methods: We analyzed 64 PKU patients and 50 healthy controls from Serbian population. PKU patients were categorized into groups according to time of diagnosis and compliance to low-phenylalanine diet. The IQ was determined according to age-appropriate scales. Results: We detected m.10398A and m.10410T variants by direct sequencing. Frequency of m.10398A was similar in patients and healthy controls (82.81% and 82.00% respectively) suggesting their identical ethnic background. No variation was detected for m.10410. In group with late diagnosis and poorly controlled diet, no statistically significant difference in average IQ was found between patients with m.10398A and m.10398G. The same was shown for PKU patients with higher IQ, diagnosed at neonatal screening and treated with low-phenylalanine diet. However, when patients carrying p.L48S, a PAH mutation with inconsistent effect, were excluded from the study, presence of m.10398A variant was associated with lower IQ. Conclusions: This study emphasizes the importance of neonatal screening and good control of low-phenylalanine diet in PKU patients. Statistical analysis did not indicate clear impact of mitochondrial DNA variant m.10398A on IQ of PKU patients, except when PAH genotype was also considered. Studies in larger cohorts will elucidate the association between PAH gene mutations, mitochondrial DNA variants and complex PKU cognitive phenotype.