Molekularne karakteristike, fenotipska raznolikost i procena odgovora na terapiju zasnovana na genotipu kod srpskih pacijenata sa fenilketonurijom
Molecular characteristics, phenotypic diversity and genotype-estimated therapeutic responsiveness of Serbian patients with phenylketonuria
Abstract
Fenilketonurija (PKU) jeste retko metaboličko oboljenje koje se nasleđuje autozomalno recesivno. Uzrok PKU su mutacije u genu koji kodira za enzim fenilalanin-hidroksilazu (PAH). U ovom revijskom radu su opisane najznačajnije metode za detekciju mutacija u PAH genu. Budući da slika o PKU prevazilazi "jednostavno" monogensko oboljenje, prikazani su i podaci o varijantama u nekodirajućim regionima PAH gena, kao i genima modifikatorima za PKU. Iako postoji značajna korelacija između PAH genotipa i PKU fenotipa, uočene su i neusaglašenosti. U ovom revijskom radu su izneti mogući uzroci za neusaglašenost između genotipa i fenotipa, kao što su: propust u detekciji više od dve mutacije prisutne u PAH genotipu pacijenta, neusaglašenost u fenotipskoj klasifikaciji pacijenata (koncentracija fenilalanina u serumu pre terapije i tolerancija fenilalanina), fenomen interalelske komplementacije (pozitivne i negativne). Novi terapijski pristup, terapija tetrahidrobiopterinom (BH4), predstavlja važnu i...novaciju u lečenju pacijenata sa PKU. Međutim, u zemljama u kojima test opterećenja sa BH4 i terapija sa BH4 nisu dostupni, procena odgovora na terapiju koja je zasnovana na genotipu predstavlja koristan pristup. Ovakav pristup omogućava procenu potencijalne koristi od terapije sa BH4 što je bitna informacija, kako za pacijenta, tako i na nivou populacije. Predložen je i optimalni algoritam za molekularnu dijagnostiku, uspostavljen prema objavljenim učestalostima mutacija kod pacijenata sa PKU u Srbiji. U budućnosti, molekularno-genetički algoritam za PKU bi mogao da bude proširen tako da uključi i različite transkripcione regulatorne elemente u nekodirajućim regionima PAH gena, kao i gene modifikatore koji tek treba da budu otkriveni.
Phenylketonuria (PKU) is a rare, inherited metabolic disease which is transmitted in an autosomal recessive pattern. PKU is caused by mutations in the gene encoding the phenylalanine hydroxylase (PAH) enzyme. This review cites the most prominent methods for the detection of mutations in the PAH gene. Since the image of PKU transcends "simple" monogenic disease, the known data on non-coding PAH gene variants and their role and PKU modifier genes have been further reviewed. It has been shown that there is a significant correlation between mutant PAH genotypes and PKU phenotypes. However, genotype-phenotype correlation inconsistencies have also been found. This review discusses the possible causes of phenotypic inconsistencies, such as oversight of more than two mutations present in the patient's PAH genotype, pitfalls of patient phenotypic classification (plasma phenylalanine concentration and phenylalanine tolerance), the inter-allelic complementation (positive and negative) phenomenon.... A new therapeutic approach, tetrahydrobiopterin (BH4) supplementation therapy, is an important innovation in the course of PKU patients' treatment. However, in countries where the BH4-loading test and BH4-supplementation therapy are not available, a genotype-based estimation of responsiveness to the therapy is a valuable approach. It enables BH4-potential benefit estimation, which provides vital information both for the patient and for the population. An optimal molecular diagnostics algorithm, established according to the published mutation frequencies in Serbian PKU patients, has been suggested. In the future, the molecular-genetic algorithm for PKU could be expanded to include a variety of transcriptional regulatory elements located in noncoding PAH gene regions and yet to be discovered modifier genes.
Keywords:
tetrahidrobiopterin / predikcija na bazi genotipa / korelacija fenotipa i genotipa / fenilketonurija / fenilalanin hidroksilaza / algoritam za detekciju mutacija / tetrahydrobiopterin / phenylketonuria / phenylalanine hydroxylase / phenotype-genotype correlation / mutation detection algorithm / genotype-based predictionSource:
Journal of Medical Biochemistry, 2014, 33, 1, 97-107Publisher:
- Društvo medicinskih biohemičara Srbije, Beograd i Versita
Funding / projects:
- Rare Diseases:Molecular Pathophysiology, Diagnostic and Therapeutic Modalities and Social, Ethical and Legal Aspects (RS-MESTD-Integrated and Interdisciplinary Research (IIR or III)-41004)
DOI: 10.2478/jomb-2013-0031
ISSN: 1452-8258
WoS: 000326578500011
Scopus: 2-s2.0-84887480605
Collections
Institution/Community
Institut za molekularnu genetiku i genetičko inženjerstvoTY - JOUR AU - Stojiljković, Maja AU - Klaassen, Kristel AU - Pavlović, Sonja PY - 2014 UR - https://imagine.imgge.bg.ac.rs/handle/123456789/768 AB - Fenilketonurija (PKU) jeste retko metaboličko oboljenje koje se nasleđuje autozomalno recesivno. Uzrok PKU su mutacije u genu koji kodira za enzim fenilalanin-hidroksilazu (PAH). U ovom revijskom radu su opisane najznačajnije metode za detekciju mutacija u PAH genu. Budući da slika o PKU prevazilazi "jednostavno" monogensko oboljenje, prikazani su i podaci o varijantama u nekodirajućim regionima PAH gena, kao i genima modifikatorima za PKU. Iako postoji značajna korelacija između PAH genotipa i PKU fenotipa, uočene su i neusaglašenosti. U ovom revijskom radu su izneti mogući uzroci za neusaglašenost između genotipa i fenotipa, kao što su: propust u detekciji više od dve mutacije prisutne u PAH genotipu pacijenta, neusaglašenost u fenotipskoj klasifikaciji pacijenata (koncentracija fenilalanina u serumu pre terapije i tolerancija fenilalanina), fenomen interalelske komplementacije (pozitivne i negativne). Novi terapijski pristup, terapija tetrahidrobiopterinom (BH4), predstavlja važnu inovaciju u lečenju pacijenata sa PKU. Međutim, u zemljama u kojima test opterećenja sa BH4 i terapija sa BH4 nisu dostupni, procena odgovora na terapiju koja je zasnovana na genotipu predstavlja koristan pristup. Ovakav pristup omogućava procenu potencijalne koristi od terapije sa BH4 što je bitna informacija, kako za pacijenta, tako i na nivou populacije. Predložen je i optimalni algoritam za molekularnu dijagnostiku, uspostavljen prema objavljenim učestalostima mutacija kod pacijenata sa PKU u Srbiji. U budućnosti, molekularno-genetički algoritam za PKU bi mogao da bude proširen tako da uključi i različite transkripcione regulatorne elemente u nekodirajućim regionima PAH gena, kao i gene modifikatore koji tek treba da budu otkriveni. AB - Phenylketonuria (PKU) is a rare, inherited metabolic disease which is transmitted in an autosomal recessive pattern. PKU is caused by mutations in the gene encoding the phenylalanine hydroxylase (PAH) enzyme. This review cites the most prominent methods for the detection of mutations in the PAH gene. Since the image of PKU transcends "simple" monogenic disease, the known data on non-coding PAH gene variants and their role and PKU modifier genes have been further reviewed. It has been shown that there is a significant correlation between mutant PAH genotypes and PKU phenotypes. However, genotype-phenotype correlation inconsistencies have also been found. This review discusses the possible causes of phenotypic inconsistencies, such as oversight of more than two mutations present in the patient's PAH genotype, pitfalls of patient phenotypic classification (plasma phenylalanine concentration and phenylalanine tolerance), the inter-allelic complementation (positive and negative) phenomenon. A new therapeutic approach, tetrahydrobiopterin (BH4) supplementation therapy, is an important innovation in the course of PKU patients' treatment. However, in countries where the BH4-loading test and BH4-supplementation therapy are not available, a genotype-based estimation of responsiveness to the therapy is a valuable approach. It enables BH4-potential benefit estimation, which provides vital information both for the patient and for the population. An optimal molecular diagnostics algorithm, established according to the published mutation frequencies in Serbian PKU patients, has been suggested. In the future, the molecular-genetic algorithm for PKU could be expanded to include a variety of transcriptional regulatory elements located in noncoding PAH gene regions and yet to be discovered modifier genes. PB - Društvo medicinskih biohemičara Srbije, Beograd i Versita T2 - Journal of Medical Biochemistry T1 - Molekularne karakteristike, fenotipska raznolikost i procena odgovora na terapiju zasnovana na genotipu kod srpskih pacijenata sa fenilketonurijom T1 - Molecular characteristics, phenotypic diversity and genotype-estimated therapeutic responsiveness of Serbian patients with phenylketonuria EP - 107 IS - 1 SP - 97 VL - 33 DO - 10.2478/jomb-2013-0031 ER -
@article{ author = "Stojiljković, Maja and Klaassen, Kristel and Pavlović, Sonja", year = "2014", abstract = "Fenilketonurija (PKU) jeste retko metaboličko oboljenje koje se nasleđuje autozomalno recesivno. Uzrok PKU su mutacije u genu koji kodira za enzim fenilalanin-hidroksilazu (PAH). U ovom revijskom radu su opisane najznačajnije metode za detekciju mutacija u PAH genu. Budući da slika o PKU prevazilazi "jednostavno" monogensko oboljenje, prikazani su i podaci o varijantama u nekodirajućim regionima PAH gena, kao i genima modifikatorima za PKU. Iako postoji značajna korelacija između PAH genotipa i PKU fenotipa, uočene su i neusaglašenosti. U ovom revijskom radu su izneti mogući uzroci za neusaglašenost između genotipa i fenotipa, kao što su: propust u detekciji više od dve mutacije prisutne u PAH genotipu pacijenta, neusaglašenost u fenotipskoj klasifikaciji pacijenata (koncentracija fenilalanina u serumu pre terapije i tolerancija fenilalanina), fenomen interalelske komplementacije (pozitivne i negativne). Novi terapijski pristup, terapija tetrahidrobiopterinom (BH4), predstavlja važnu inovaciju u lečenju pacijenata sa PKU. Međutim, u zemljama u kojima test opterećenja sa BH4 i terapija sa BH4 nisu dostupni, procena odgovora na terapiju koja je zasnovana na genotipu predstavlja koristan pristup. Ovakav pristup omogućava procenu potencijalne koristi od terapije sa BH4 što je bitna informacija, kako za pacijenta, tako i na nivou populacije. Predložen je i optimalni algoritam za molekularnu dijagnostiku, uspostavljen prema objavljenim učestalostima mutacija kod pacijenata sa PKU u Srbiji. U budućnosti, molekularno-genetički algoritam za PKU bi mogao da bude proširen tako da uključi i različite transkripcione regulatorne elemente u nekodirajućim regionima PAH gena, kao i gene modifikatore koji tek treba da budu otkriveni., Phenylketonuria (PKU) is a rare, inherited metabolic disease which is transmitted in an autosomal recessive pattern. PKU is caused by mutations in the gene encoding the phenylalanine hydroxylase (PAH) enzyme. This review cites the most prominent methods for the detection of mutations in the PAH gene. Since the image of PKU transcends "simple" monogenic disease, the known data on non-coding PAH gene variants and their role and PKU modifier genes have been further reviewed. It has been shown that there is a significant correlation between mutant PAH genotypes and PKU phenotypes. However, genotype-phenotype correlation inconsistencies have also been found. This review discusses the possible causes of phenotypic inconsistencies, such as oversight of more than two mutations present in the patient's PAH genotype, pitfalls of patient phenotypic classification (plasma phenylalanine concentration and phenylalanine tolerance), the inter-allelic complementation (positive and negative) phenomenon. A new therapeutic approach, tetrahydrobiopterin (BH4) supplementation therapy, is an important innovation in the course of PKU patients' treatment. However, in countries where the BH4-loading test and BH4-supplementation therapy are not available, a genotype-based estimation of responsiveness to the therapy is a valuable approach. It enables BH4-potential benefit estimation, which provides vital information both for the patient and for the population. An optimal molecular diagnostics algorithm, established according to the published mutation frequencies in Serbian PKU patients, has been suggested. In the future, the molecular-genetic algorithm for PKU could be expanded to include a variety of transcriptional regulatory elements located in noncoding PAH gene regions and yet to be discovered modifier genes.", publisher = "Društvo medicinskih biohemičara Srbije, Beograd i Versita", journal = "Journal of Medical Biochemistry", title = "Molekularne karakteristike, fenotipska raznolikost i procena odgovora na terapiju zasnovana na genotipu kod srpskih pacijenata sa fenilketonurijom, Molecular characteristics, phenotypic diversity and genotype-estimated therapeutic responsiveness of Serbian patients with phenylketonuria", pages = "107-97", number = "1", volume = "33", doi = "10.2478/jomb-2013-0031" }
Stojiljković, M., Klaassen, K.,& Pavlović, S.. (2014). Molekularne karakteristike, fenotipska raznolikost i procena odgovora na terapiju zasnovana na genotipu kod srpskih pacijenata sa fenilketonurijom. in Journal of Medical Biochemistry Društvo medicinskih biohemičara Srbije, Beograd i Versita., 33(1), 97-107. https://doi.org/10.2478/jomb-2013-0031
Stojiljković M, Klaassen K, Pavlović S. Molekularne karakteristike, fenotipska raznolikost i procena odgovora na terapiju zasnovana na genotipu kod srpskih pacijenata sa fenilketonurijom. in Journal of Medical Biochemistry. 2014;33(1):97-107. doi:10.2478/jomb-2013-0031 .
Stojiljković, Maja, Klaassen, Kristel, Pavlović, Sonja, "Molekularne karakteristike, fenotipska raznolikost i procena odgovora na terapiju zasnovana na genotipu kod srpskih pacijenata sa fenilketonurijom" in Journal of Medical Biochemistry, 33, no. 1 (2014):97-107, https://doi.org/10.2478/jomb-2013-0031 . .